8月18日，国家药监局药审中心网站发布《关于公开征求<抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则>意见的通知》，时间为自发布之日起的1个月。

几乎是与此同时，一位患者家属在社交平台发文，称自己的父亲在使用PD-1药物后，上吐下泻，且还被诊断为药物过敏，甚至出现了重型红斑性药疹（SJS）以及中毒性皮肤松懈症（TEN）。虽经抢救但患者还是于一个月后死亡。

随着抗肿瘤药物研发的进展，越来越多的研究表明，一种药物可以应用于不同瘤种、同一瘤种的不同阶段或人群，还可以与不同作用机制的药物联合。随着研究人群不断扩大，积累的安全性信息也越来越多。

一直备受瞩目的PD-1药物在临床上的应用越来越多。免疫检查点抑制剂通过重新激活T细胞起到杀伤肿瘤细胞的作用，但活化的T细胞也可以攻击正常组织，加之药物引起的自身抗体的增加、炎性因子释放及CTLA-4异位表达引起的ADCC效应均有可能导致免疫相关不良反应（irAE）的发生。少部分比较严重的irAE，甚至可能会造成患者死亡。上述案例中，该患者就是使用了PD-1药物后出现了严重的不良反应。

本文就来聊聊PD-1药物有哪些“缺点”，应该如何治疗及管理。

PD-1药物的“缺点”

研究表明，PD-1/L1抑制剂引起的irAE的发生，与肿瘤和器官类型，还有剂量都有一定的相关性。另外，还有在治疗结束后迟发的irAE。因此，了解PD-1/L1抑制剂产生的irAE的机制和特点，对于管理irAE非常有必要。

免疫检查点阻断通过增强免疫系统的活性而引起炎症副作用，可累及各器官系统。按毒性出现时间从大到小排列为：肝脏、肺炎、肠炎、甲减、甲亢、严重皮肤毒性，时间跨度不一致，且内分泌毒性恢复时间最长。

通常情况下，irAE一般都发生较早，大多数在给药后数周到3个月之间发生，也有的irAE在终止治疗后才开始发生。尽管irAE的发生时间不同，大体在1~6个月内发生，但是大部分irAE是可逆的。

50%的皮肤不良反应

皮肤不良反应是与PD-1抑制剂有关的最常见的irAE，可影响多达50％的患者，其中大多数为轻度反应。最常见的皮肤不良事件是红斑、皮疹（斑丘疹、脓疱疹）、瘙痒、反应性毛细血管增生症（CCEP）和白癜风（白癜风最常见于黑色素瘤患者）。

少见的不良事件包括：斑秃、口腔炎、皮肤干燥症和光敏感；也有报道称出现了银屑病的加重，以及在既往无皮肤病史的患者中，发生了银屑病或苔藓样皮肤反应。罕见的有：中毒性表皮坏死松解症（TEN）、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson综合征）和嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（Sweet 综合征）。皮肤不良反应出现较早，通常在PD-1抑制剂治疗之后2~4 周内出现。

以最常见的皮疹为例，斑丘疹可能是其他免疫相关皮肤不良反应的早期表现。美国国家综合癌症网络（NCCN）将斑丘疹分为轻（1级）、中（2级）、重度（3-4级）。中国临床肿瘤学会（CSCO）分为3级：1级覆盖<10%的斑丘疹，无症状；2级覆盖10%-30%的斑丘疹，有或无症状，日常工作受限；3级覆盖10%-30%的斑丘疹，生活自理受限。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）则分为4级：除上述3级外增加第4级皮肤脱落>30%，具有红斑、紫癜、表皮分离等症状。

1级或2级斑丘疹，通常覆盖不到30%的身体表面积，且具有自限性，可继续使用免疫抑制剂，并使用口服抗组胺药、局部涂抹类固醇或润肤乳。对于非典型病变或持续/复发的2级或3级皮疹，推荐皮肤活检。对于持续或无法耐受的2级和3级皮疹，应考虑延迟免疫治疗并口服皮质类固醇（0.5-2mg/kg/d）。患者症状改善后，应在1个月内将类固醇逐渐减量，在停药后12周内且当类固醇剂量小于10mg时恢复免疫治疗。

前诉案例中出现的重症多形红斑型药疹，临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡，可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。病理显示为角质形成细胞凋亡，真皮淋巴细胞浸润和表皮分离，真表皮交界处及病灶处皮下有CD8+T细胞浸润及坏死角质形成细胞。

出现后需要永久停用免疫制剂，并请皮肤科急会诊，予泼尼松/甲基强的松龙1-2mg/Kg/d，静脉免疫球蛋白治疗。

30%的肝不良反应

PD-1抑制剂相关肝不良反应为免疫相关性肝炎，主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和（或）谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性临床表现，有些患者可伴有疲乏、发热、食欲下降、早饱等非特异性表现。肝炎发生率增至25%～30%。PD-1抑制剂相关的肝不良反应可出现在首次使用任意时间，最常出现在首次用药后8～12周。

但肝脏不良反应的发生与多种因素相关，包括免疫制剂（ICI）药物种类、使用剂量、原发性肿瘤的种类、分期、联合用药的情况、既往自身免疫病史、慢性肝病史以及饮酒史等。不同ICI引起免疫性肝损伤的发生率及出现时间略有差别。

19%的胃肠道不良反应

PD-1抑制剂相关胃肠道不良反应是最常见的不良反应之一，主要表现为腹泻、结肠炎。腹泻是最常见的胃肠道不良反应，发生率＜19%，一般发生在平均3次免疫检查点抑制剂治疗后，也可能紧随第一次治疗后。当出现腹泻合并腹痛、直肠出血、粘液便和/或发热等症状时，应警惕结肠炎的发生。此外，腹泻和/或结肠炎也可在中止免疫治疗后数月出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。

要注意，使用CTLA-4靶点抑制剂治疗引起腹泻与结肠炎的发生率比使用PD-1/L1靶点抑制剂高，使用PD-1/L1抑制剂引起3/4级腹泻概率很低（1%~2%），确切的安全性仍在评估，曾有过明显腹泻与结肠炎患者，接受PD-1抑制剂治疗后又使用CTLA-4检查点抑制剂治疗期间，也没有引起腹泻与结肠炎的复发。尽管如此，正在进行的临床试验及已掌握的临床经验对全面了解PD-1/L1靶点抑制的安全性是必要的。

当患者出现轻度腹泻，临床医生有必要鉴别是否由其他疾病引起的。如难辨性梭状孢芽杆菌感染或其他细菌/病毒病原体感染。应告知患者多喝水的重要性，一些医生发现美国饮食协会的结肠炎饮食和抗动力药（口服盐酸地芬诺酯和硫酸阿托品，每日4次）会有所帮助。若症状持续超过3天，或症状加重，或/和没有识别到感染病因，那需要口服或静脉给予糖皮质激素。

病情或情况严重，口服糖皮质激素不见好转时，必须住院静脉给予皮质类固醇并进行补水和保持电解质平衡，除非诊断不明，结肠镜检查不是必要的。若静脉给予糖皮质激素（甲基强地松龙2次/天，上限2mg/kg）不能缓解，Infliximab (类克；Janssen生物技术，霍舍姆，宾夕法尼亚)以5mg/kg的剂量每2周给药1次可有所帮助，用Infliximab处置基于患者患有炎性肠道疾病。在极罕见的情况下，结肠炎可导致结肠穿孔，需进行结肠造瘘术。

10%的内分泌不良反应

PD-1抑制剂相关的内分泌不良反应，主要包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等），发生率分别为 5%～10%与0.4%，但高于抗CTLA-4抗体（0~5%）。也有其他免疫相关内分泌疾病的报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、Ⅰ型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。

PD-1抑制剂相关的内分泌不良反应出现时间跨度较大，但通常出现较慢，一般发生在治疗期间第10～24周左右。

免疫制剂引起的甲状腺毒症的症状包括心悸、出汗、发烧、腹泻、震颤、减肥或疲劳，ICI引起的甲状腺功能减退症的症状包括全身疲劳、厌食、便秘、心动过缓或体重增加。由ICI引起的甲状腺毒症其血清TSH水平被抑制，血清FT4和/或FT3水平升高。抗TSH受体抗体很少阳性。由ICI引起的甲状腺功能减退症中血清TSH水平升高，血清FT4和/或FT3水平降低。

在大多数由ICI引起的甲状腺功能紊乱的病例中，甲状腺超声显示甲状腺弥漫性肿大，甲状腺内部血流量减少，内部回声低，而甲状腺闪烁扫描显示同位素摄取减少，暗示破坏性甲状腺炎。

甲状腺毒症治疗使用β受体阻滞剂（例如普萘洛尔30mg /d）能有效缓解症状。格雷夫斯病治疗时需要考虑使用抗甲状腺药物。对于甲状腺功能减退症使用左旋甲状腺素药物，初始剂量为25-50μg/d（老年人或心脏病患者12.5μg/d），根据血清TSH水平调整剂量。目前尚不清楚甲状腺功能是否能恢复。高剂量糖皮质激素的有效性在甲状腺功能障碍中的应用也尚不清楚。ICI药物应该暂时停用，直到通过治疗使患者一般条件稳定后再考虑使用。

3.6%的肺不良反应

PD-1抑制剂相关的肺不良反应是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床症状主要包括：呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但也有约1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常（磨玻璃结节影或斑片结节浸润影）。目 前的研究数据显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者，肺炎的发生率约为3.6%，出现的时间相对较晚， 中位发生时间在2.8个月左右。

使用PD-1抑制剂引起的肺炎在早期试验中有所陈述，并偶有致命的后果。任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染，新发咳嗽或气短，应考虑为肺炎并依据影像学评估。中度或严重的情况下，应在使用免疫抑制剂前利用纤维支气管镜检查以排除感染因素。在严重情况下，应高剂量使用糖皮质激素，如静脉给予2mg/kg的强的松龙。

结语

未来，会有更多的肿瘤患者带病生存，如何让这些患者得到便捷、及时、规范的治疗和管理，提升他们的生存质量，延长他们的生存时间，是肿瘤学科探索的目标。而本次CDE发布的征求意见稿，就是为了将来医者面对不同使用者时，如何科学、全面、清晰、简洁、易读地在说明书中找到药物在不同使用场景下的安全性特征，切实保障患者用药安全。

参考资料

CDE公开征求《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》意见

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